M1作動薬のHTL18318の論文が発表されました

みなさんおはようございます。

IR＆コーポレートストラテジー部長の野村です。

 

昨日、我々の選択的ムスカリンM1受容体作動薬の一つである、HTL18318のPhase1試験結果の論文の要約が発表されました（参考）。本開発品はアッヴィ社に導出中の開発品なので、事実関係のみの整理に留めさせていただきますが、本論文はHTL18318で完了している6つのPhase1試験のうち、最初の試験（①試験番号：NTR5648）の結果になります。6つの試験の概要とリンクは以下の通りで、基本的には①～⑤が健常人を対象としたPhase1試験、⑥が患者様を対象としたPhase1b試験です。尚、患者数などはデータベースの数字（予定）と実際の試験の人数が、若干ずれている場合があります。

①NTR5648：健常人、72名、2015/11/9～2016/4/12
Single ascending dose study of HTL0018318

②NTR5781：健常人、48名、2016/3/21～2016/7/1
Multiple ascending dose study of HTL0018318

③NTR6195：健常人、36名、2016/9/21～2016/12/31
HTL0018318 and donepezil interaction study in elderly volunteers.

④NCT02958696：健常人、37名、2016/10～2017/1
Relative Bioavailability of HTL0018318 Oral Aqueous Solution Versus Capsules

⑤NCT03198624：健常人、54名、2017/5/16～2017/8/20
Pharmacokinetics of Oral Capsule in Healthy Japanese vs. Caucasian Subjects (HTL0018318)

⑥NCT03456349：患者対象、60名、2017/11/10～2018/7/16
Multi-centre Study of HTL0018318 in Patients as an add-on to Standard-of-care

本試験の目的の1つは安全性の確認でしたが、HTL18318と関連があるとされた有害事象は軽度かつ低頻度で、主なものは若年者における多汗症と血圧上昇でした。その他の目的である薬物動態などにも問題はなく、今回試験した1‐35 mg用量での忍容性は一般的に高かったと論文では結論付けられました。

尚、上記の①～⑥は2018年9月にサルの試験の毒性に伴うHTL18318の自主的な中断の前に試験が完了していますので、試験中断の影響は受けていません。多くのPhase1試験を行っているように見えますが、疾患の大きさなどを踏まえると一般的な規模になります。

 

今後とも、どうぞよろしくお願いします！

 

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【2020年12月期の進捗（主に今期収入と関連するものを抜粋）】

（発表日）                               （内容）                                                                 （今期PLの売上げと関連する部分）
6月25日 （参考）/2Q           アッヴィとの新規創薬提携                                 契約一時金＋初期マイルストン：合計 32 百万ドル（最大）*
6月29日 （参考）/2Q           エナジアが日本で承認を取得                             マイルストン：1.25百万ドル
7月7日   （参考）/3Q           エナジアが欧州で承認を取得                             マイルストン：5百万ドル
9月28日 （参考）/3Q           ファイザー社が臨床試験を開始                        マイルストン：5百万ドル
11月2日 （参考）/4Q           HTL0014242をTempero社に導出                          契約一時金：非開示
12月1日 （参考）/4Q           HTL0022562をバイオヘイブン社に導出           契約一時金：10百万ドル
12月21日 （参考）/4Q         GPR35作動薬をGSK社に導出                                契約一時金＋初期マイルストン＋研究開発支援金：合計 44 百万ドル（最大）*

*今期を含めた複数年で受領

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Captor社とTPD分野で戦略的提携しました

みなさんおはようございます。

IR＆コーポレートストラテジー部長の野村です。

 

少し遅くなってしまいましたが昨日リリースの通り、ポーランドのCaptor社と標的タンパク質分解誘導薬（TPD：Targeted Protein Degradation）分野での戦略的提携を結びました（参考）。我々にとっては2016年のKymab社（抗体/参考）、2017年のペプチドリーム社（ペプチド/参考）に次ぐ、3社目の戦略的提携になります。戦略的提携は、大手への導出（アストラゼネカ社、グラクソ・スミスクライン社など）や創薬提携（ファイザー社、武田薬品、アッヴィ社など）と異なり、主にベンチャー企業同士の先端技術の融合から新たな創薬を生み出し、成功すれば将来の権利を折半（割合は契約によって異なります）する提携です。我々は、技術的にはStaR技術によるターゲットの構造解析（バイオテクノロジー）とSBDD（IT創薬）に強みがありますが、抗体やペプチド、そして今回のTPDなどの新たな「創薬モダリティ（治療手段）」に強みはありません。今後も必要な技術は、外部との連携を通じて取り入れていきます。また、本提携は今年の6月に発表させていただいた資金調達（参考）の主な使途ではありませんが、その中でお約束した戦略的成長投資の一環になります。

 

TPD自体はここ数年で注目される新たな創薬手法で、その名の通り病気の原因となるタンパク質を「プロテアソーム系」という細胞内に元々あるタンパク質を分解する仕組みに誘導し、取り除くことで薬としての効果を発揮します。病気の原因タンパクに対しては既に、その機能を直接邪魔したり（低分子の阻害薬や拮抗薬、抗体など）、遺伝子に遡ってサイレンシング（遺伝子の発現の抑制、siRNAなど）することで、多くの医薬品が開発されています。ただ、デリバリー（薬物輸送）や原因タンパクの構造上の問題などから、従来のアプローチではどうしても有効な薬が作れなかった原因タンパクが一定以上あることも知られており、それらに対してTPDが有効な可能性が指摘されています。実際、TPD分野で最も早く臨床試験を進めているArvinas社のARV-471（乳がん）などの有望な中間解析結果が直近の12月14日に発表され（参考）、Arvinas社の時価総額は発表前の1,500億円から3,500億円へと急伸しました。

 

現在のTPDはそのメカニズムから、ほとんどの標的タンパク質が技術的にアプローチしやすい可溶性タンパク質（Soluble Protein）で、ベンチャーや大手製薬を問わず熾烈な競争が行われていますが、リリースにもある通り我々はGPCRを中心とした膜タンパク質（Membrane protein）への応用を目指します。これは、技術的なハードルが上がる半面、我々のStaR技術/SBDDのノウハウを最大限活用可能で、他社との競合を避けることができ、かつ膜タンパク質に対する有効なアプローチを確立できれば将来的にTPDの応用の幅を大きく広げることができる可能性があるためです。TPDの全体像を含めた、このあたりの技術的背景については、いずれ本ブログでも解説させていただきたいと思っております。尚、本提携はこれから創薬の第一歩を踏み出しますので、直近の収益に影響を与えることはありません。何卒、中長期目線で進展を見守っていただければ幸いです。

 

今後とも、どうぞよろしくお願いします！

 

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【2020年12月期の進捗（主に今期収入と関連するものを抜粋）】

（発表日）                               （内容）                                                                 （今期PLの売上げと関連する部分）
6月25日 （参考）/2Q           アッヴィとの新規創薬提携                                 契約一時金＋初期マイルストン：合計 32 百万ドル（最大）*
6月29日 （参考）/2Q           エナジアが日本で承認を取得                             マイルストン：1.25百万ドル
7月7日   （参考）/3Q           エナジアが欧州で承認を取得                             マイルストン：5百万ドル
9月28日 （参考）/3Q           ファイザー社が臨床試験を開始                        マイルストン：5百万ドル
11月2日 （参考）/4Q           HTL0014242をTempero社に導出                          契約一時金：非開示
12月1日 （参考）/4Q           HTL0022562をバイオヘイブン社に導出           契約一時金：10百万ドル
12月21日 （参考）/4Q         GPR35作動薬をGSK社に導出                                契約一時金＋初期マイルストン＋研究開発支援金：合計 44 百万ドル（最大）*

*今期を含めた複数年で受領

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GPR35作動薬をGSK社に導出しました

みなさんおはようございます。

IR＆コーポレートストラテジー部長の野村です。

 

本日リリースの通り、前臨床段階にあった経口GPR35受容体作動薬を、英グラクソ・スミスクライン社（以下、GSK社）に導出しました（参考）。我々は契約一時金、初期マイルストン、研究開発支援金の合計で約44百万ドル（最大）を受領し、さらに開発が進めば総額マイルストン約437百万ドル（最大）と段階的ロイヤリティを受け取る可能性があります。背景は後段で解説させていただきますが、最初の44百万ドルのうち約1/3が、20年12月期4Qの売上高の目安になります。今回のGPR35受容体作動薬は前臨床試験を開始してすぐでしたが、高い価値での提携となったことを一同喜んでいます。

 

GPR35（G Protein-Coupled Receptor 35、別名:CXCR8）は、クローン病や潰瘍性大腸炎を含む、炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease：IBD）と関係する可能性が指摘されており（参考1、参考2）、GSK社はこれらの疾患の治療法開発を目指して開発を進める方針です。世界全体で初期の開発品を含めても、現状でGPR35をターゲットにIBDの治療を目指す開発品は我々のもの以外にはないため、一般的に、開発が順調に進めばファーストインクラスの治療薬となる可能性があります^注1。また、通常ですと前臨床試験からPhase1試験に入るまでは2年程度かかるので、順調に進めば臨床試験は2023年ごろ開始される可能性があり、我々もそれをサポートすべく綿密に連携していきます。

 

さて、ここからはよくご質問いただく、①初期マイルストン、②ロイヤルティ率、の2点を是非この機会に解説させて下さい。

 

①    初期マイルストンについて

今回のGSK社も含めて、導出契約のリリースでは「契約一時金、初期マイルストン、（研究開発支援金）の合計で最大〇〇億円」と書くことがあります。具体的には、後段でお示しした2015年以降の主な11個の契約のうち(6)、(7)、(8)、(11)が当てはまります。初期マイルストンとは、基礎研究の進展や動物試験開始など、Phase1開始までのアーリーな進捗に伴うマイルストンを合計して指しています。

これらの売上のうち、どの程度が契約の初年度に計上され残りがいつ計上されるかは、ケースバイケースなので一概には言えません。ただ、2019年のジェネンテックと武田薬品との契約を見ていただくと、どちらも「一時金＋初期マイルストン：合計最大26百万ドル」だったのに対し、契約の初年度（19年12月期）の売上高はそれぞれ10.01億円と11.55億円（参考/有報18ページ）でしたので、目安としては、全体の約1/3が初年度の売上になると思っていただければありがたいです。

尚、今回のGSK社との契約でいえば、一般的には前臨床試験からPhase1試験開始まで約2-3年ですので、順調に開発が進むとそのくらいで最初の約44百万ドル（最大）を受領します。ただ、初年度に受領する契約一時金以外の、初期マイルストーンや研究開発支援金は「売上」として計上されるか「研究開発費の相殺」としてコストから引かれるかは、契約内容によって違うことや、一度の収入が5百万ドル以上のものが「重要なマイルストンに関する収益」として原則開示の対象になるため（参考/有報15ページ）、それ以下の金額となる、前臨床段階のマイルストンがなかなか見えにくい点はご容赦下さい。

 

②    ロイヤルティ率について

製薬・バイオ業界でのアライアンスのロイヤルティ率は各社の戦略上重要になるため、リリースでは具体的な数字までは開示されていないのが一般的です（例外もあります）。我々も「段階的ロイヤルティ」や「最大2桁の段階的ロイヤルティ」とだけ開示することが多いです。ただ、「段階的ロイヤルティ」とだけ書いたものの中には、実際には最大ロイヤルティが2桁の場合も多く含まれています。例えば、後段の主な11個の契約のうち、「段階的ロイヤルティ」とだけ開示しているものは(1)と(4)以外の9つですが、実際にはこの過半数では最大2桁のロイヤルティが設定されています。

これには、ライセンスする側は安く売ったと見られたくない、ライセンスされる側は高く買ったと見られたくない、と双方が思っているため、中々、桁を特定して開示しにくいという点や、2桁のロイヤルティを受け取る可能性が低い場合には、過度な期待にならないよう、あえて2桁とは開示しないという背景があります（次項の通りロイヤルティは段階的に設定されています）。ただ、この辺りは投資家の皆様からは分かりにくいとも思っており、今後、どのようにお伝えできるか検討したいと思っています。

尚、ロイヤルティに関して「段階的」と書かれているのは、製品売上高に応じてロイヤルティ率が変わってくるためです。ロイヤルティ率は例えば、売上高1,000億円未満では8%、売上高1,000億円以上2,000億円未満では10%、売上高2,000億円以上では12%、といった具合で設定されています（当社の特定の契約とは無関係の例です）。製品売上高が増えるほど利益率も大きくなる製薬業界では、こういった契約が一般的になります。

 

今後とも、どうぞよろしくお願いします！

 

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【2020年12月期の進捗（主に今期収入と関連するものを抜粋）】※ブルーがアップデート

（発表日）                               （内容）                                                                 （今期PLの売上げと関連する部分）
6月25日 （参考）/2Q           アッヴィとの新規創薬提携                                 契約一時金＋初期マイルストン：合計 32 百万ドル（最大）*
6月29日 （参考）/2Q           エナジアが日本で承認を取得                             マイルストン：1.25百万ドル
7月7日   （参考）/3Q           エナジアが欧州で承認を取得                             マイルストン：5百万ドル
9月28日 （参考）/3Q           ファイザー社が臨床試験を開始                        マイルストン：5百万ドル
11月2日 （参考）/4Q           HTL0014242をTempero社に導出                          契約一時金：非開示
12月1日 （参考）/4Q           HTL0022562をバイオヘイブン社に導出           契約一時金：10百万ドル
12月21日 （参考）/4Q         GPR35作動薬をGSK社に導出                                契約一時金＋初期マイルストン＋研究開発支援金：合計 44 百万ドル（最大）*

*今期を含めた複数年で受領

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【参考：2015年以降の我々のライセンス契約（小規模なアライアンスと共同開発以外）】
(1)    2015年8月（参考）  　導出：アストラゼネカ社
(2)    2015年11月（参考）　導出：テバ社
(3)    2015年11月（参考）　創薬提携：ファイザー社
(4)    2016年4月（参考）  　導出：アラガン社
(5)    2019年2月（参考）  　アセット特化企業：Medicxi社
(6)    2019年7月（参考）  　創薬提携：ジェネンテック社
(7)    2019年8月（参考）  　創薬提携：武田薬品工業
(8)    2020年6月（参考）  　創薬提携：アッヴィ社
(9)    2020年11月（参考）　アセット特化企業：Aditum Bio社
(10)  2020年12月（参考）　導出：バイオヘイブン社
(11)  2020年12月（参考）　導出：グラクソ・スミスクライン社

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注1：全く異なるコンセプトですが、GPR35受容体作動薬全体では我々の他には1つのみ、吸入での特発性肺線維症の治療を目指すPA101があります

サステナビリティについて開示しました

みなさんこんにちは。

IR＆コーポレートストラテジー部長の野村です。

 

本日、HPの「コーポレート・ガバナンスの状況」について「サステナビリティ」にアップデートし、サステナビリティレポートを公開しました（当社HP→株主・投資家情報→サステナビリティ/参考）。また、少し前になってしまいましたが、知的財産の項目にMini-G技術ついて記載しました。Mini-G技術はやや複雑なので、もしご興味があれば後段の詳細を見ていただきたいのですが、ここではよく質問をいただく、今回のMini-G技術の発明者でもある英国ケンブリッジMRC分子生物学研究所と我々の関係を少し解説させていただきます。

 

①    サステナビリティについて

サステナビリティは日本語では「持続可能性」と訳され、2015年に国連で持続可能な開発目標（Sustainable Development Goals：SDGs）が採択されて以降、より注目されるようになってきたキーワードです。この「持続」の中には社会や地球環境全般など幅広い概念が含まれ、SDGsでは17の目標とそれに紐づく169個の具体的なターゲット（例：XX年までに〇〇を無くす）が設定されています。また並行して、企業活動や投資の視点から生まれたのがESGという考え方で、環境（Environment）・社会（Social）・ガバナンス（Governance）の面から投資判断を行う「ESG投資」も世界中で広がっています。我々が今回開示したサステナビリティレポートはこれらの流れを受け、我々のこれまでの取り組み内容をまとめたものになります。

レポート自体は約20ページありますが、6ページ目の「創薬産業の効率化」や11ページ目の「科学コミュニティへの貢献（新型コロナウイルスへの対応を含む）」などが、創薬企業である我々の特徴だと考えています。6ページ目の創薬産業の効率化は、業界全体としての効率低下（研究開発費が高騰する反面、新薬の数が減っていること。薬価が高い原因の一つでもあります。）が長年の課題となる中で、バイオテクノロジーとITを融合させた我々の創薬基盤技術（StaR/SBDD）による効率的な創薬から生まれた開発品の臨床試験が着実に増え、一歩ずつ製品化に近づいていることを一同喜んでいます。また、11ページ目の科学コミュニティへの貢献は、我々の最先端のサイエンスの成果を論文などで世の中に還元していくこと、また、製薬企業との連携なども含めて今回の新型コロナウイルス流行や将来のパンデミックに備えることで、今後も果たしていきたいと考えています。

 

②    MRC分子生物学研究所について

今回のMini-G技術の発明者は、MRC分子生物学研究所（以下、MRC研究所）の5人の研究者になります。MRC研究所は1947年にイギリス政府が設立した、分子生物学（生命現象を分子レベルの機能や構造から解明する研究分野）の研究を行っている国営研究所で、これまでに16名のノーベル賞受賞者を輩出しており、同研究所に所属しヘプタレス社の共同創立者でもあるリチャード・ヘンダーソン氏も、2017年にノーベル化学賞を受賞しています（参考）。リチャード氏がノーベル賞を受賞するきっかけとなったクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）は、現在、ヘプタレス社でも構造解析に使われています。

実は、2015年に我々そーせいグループの子会社（100％）になったヘプタレス社は、元々、リチャード氏も含めたMRC研究所の科学者の研究成果に基づいて、2007年にMRC研究所からスピンアウトして設立されたバイオベンチャーです。2007年当時のリリース（参考）に名前のあるメンバーのうち、リチャード氏やクリス・テート氏は当社の科学諮問委員会（SAB: Scientific Advisory Board）のメンバーとして、また、創業者のマルコム・ウィアー氏は、我々の執行役副会長として、引き続き経営を牽引しています。

今回のMini-Gについても、このようなMRC研究所との密接な関係を背景に、我々が研究開発資金を提供する一方、特許の管理は我々が行うという体制になりました。HPに情報を公開したことで、今後のアライアンスなどのきっかけになればとも思っています。

 

今後とも、どうぞよろしくお願いします！

 

------------------------------------------------------------------------------（Mini-G技術について）------------------------------------------------------------------------------

我々が主に創薬ターゲットとしているGタンパク質共役受容体（GPCR：G protein-coupled receptor）は、「共役」の名前の通り、細かく分けると受容体の本体とGタンパク質の二つがセットになって機能を発揮しています（共役は英語では”coupled”と表記されています。こちらの方が分かりやすいですね）。受容体の本体は細胞膜を貫通しており、Gタンパク質は細胞膜の内側で受容体とくっついています。細胞膜の外側から受容体に神経伝達物質（例：アセチルコリン）などが結合すると、受容体の立体構造が変化し、それを受けて細胞膜の内側にあるGタンパク質が不活性型から活性型になることで細胞内にシグナルが伝達され、そこから様々な生体反応が起こるという仕組みです。

実はGPCRは、受容体の本体単独よりもGタンパク質とくっついている状態の方が、外部からの刺激に対してより鋭敏に反応することが知られています。専門的にはHPにあるように「アゴニスト親和性の上昇」が起こります。つまり、GPCRの構造や活性を分析するときには受容体の本体だけではなく、体内にあるときのように受容体にGタンパク質がくっついた状態で分析した方が、より自然に近い状態で正しく分析できるということです。

ただ一つ問題だったのは、実はＧタンパク質は1つのタンパク質ではなく、α、β、γと呼ばれる3つの異なるサブユニットの複合体なので、これらを別々に製造・精製してそこからGタンパク質を作り、さらにそれを受容体本体にくっつけて分析するのには、かなり労力が必要になることでした。今回の我々のMini-G技術は、このGタンパク質のサブユニットの中でも、受容体と直接結合するαサブユニットを小型化して点変異を導入することで安定化し、受容体とくっついてアゴニスト親和性を上昇させる機能を保持する技術になります。つまり、これまで3つ必要だったものが1つで済み、その1つも小型化されて使い勝手が良くなることで、これまでよりも高精度あるいは高いスループットで、GPCRの分析が可能になることが期待できます。

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【2020年12月期の進捗（主に今期収入と関連するものを主に抜粋）】

（発表日）                               （内容）                                                                 （今期PLの売上げと関連する部分）
6月25日 （参考）/2Q           アッヴィとの新規創薬提携                                複数年で受領する契約一時金と初期マイルストン合計：最大 32 百万ドル
6月29日 （参考）/2Q           エナジアが日本で承認を取得                           マイルストン：1.25百万ドル
7月7日   （参考）/3Q           エナジアが欧州で承認を取得                           マイルストン：5百万ドル
9月28日 （参考）/3Q           ファイザー社が臨床試験を開始                      マイルストン：5百万ドル
11月2日 （参考）/4Q           HTL0014242をTempero社に導出                        契約一時金：非開示
12月1日 （参考）/4Q           HTL0022562をバイオヘイブン社に導出         契約一時金：10百万ドル